抗精神病药相关泌乳素升高的治疗文献述
作者：苏亮（医院）
泌乳素（PRL）是一种主要由垂体前叶细胞合成的多肽激素，而高泌乳素血症（HPRL）是抗精神病药物治疗的一种重要的不良反应。研究显示，在精神疾病治疗过程中HPRL的发生率为25%~89％不等，其中女性患者为42%~90%，男性患者为18%~72%，均远远超过健康人群0.4%的发生率。
HPRL在临床中易被忽略，其产生的代谢紊乱、性功能障碍、月经不规则、不孕不育等后果不仅给患者造成了心理障碍，还会严重影响治疗依从性及生存质量。
本文对成人抗精神病药物治疗所致HPRL的机制、症状和体征进行简述，并结合最新临床证据对其管理策略进行讨论。
抗精神病药影响PRL的机制PRL的释放与多巴胺关系密切。大部分抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体发挥疗效，而D2受体的阻断会降低结节漏斗通路的多巴胺活性，导致PRL分泌增加。
TsuboiT[1]等对临床抗精神病药干预疗效研究（CATIE）中的名精神分裂症患者进行分析后发现，患者血清PRL水平与多巴胺D2受体结合率显著相关。典型抗精神病药物如吩噻嗪类、硫杂蒽类和丁酰苯类，其抗精神病效能基本与PRL升高程度一致。非典型抗精神病药物对多巴胺D2受体的影响不尽相同，对PRL分泌的影响程度也不同。除此之外，抗精神病药物也可以通过作用于5-HT1A和5-HT2受体升高PRL水平。此处着重介绍抗精神病药物引起PRL水平升高的多巴胺能机制。
如上所述，抗精神病药物诱发HPRL与其阻断垂体前叶D2受体相关；由于垂体结界漏斗位于血-脑屏障外，故抗精神病药通过血脑屏障的能力也与该风险有关。穿透能力较差及治疗剂量血药浓度较高的药物，如氨磺必利和舒必利，往往会导致明显的PRL升高。利培酮不能充分通过血脑屏障，且易被P-糖蛋白识别为底物转运至血脑屏障外，因此易导致严重的HPRL[2]。GilmoreJ等[3]研究发现，例接受典型抗精神病药物或利培酮治疗至少3个月的精神分裂症患者中，59%的女性患者和42%的男性患者血清PRL水平超过正常值范围上限。MelkerssonK[4]曾报告，使用利培酮期间出现HPRL的患者比例达89%，44%的患者存在临床症状。
另一方面，若抗精神病药亲脂性较高，能够有效穿过血脑屏障，且不易被P-糖蛋白作为底物转运至血脑屏障之外，对PRL水平的影响则相对较小。
HPRL的长期防治策略1.HPRL的预防
精神疾病患者在使用抗精神病药物时常发生PRL水平的升高。因此，起始治疗方案就需要有更充分的考虑，在保证疗效的前提下尽可能选择诱发HPRL风险较低的药物。
2.HPRL的药物管理
七项国际指南将换用HPRL风险较低的抗精神病药物作为处理HPRL的一线推荐[5]。然而对于多巴胺超敏性精神病患者，从高剂量抗精神病药换为阿立哌唑时可能出现精神病性症状的骤然加重。例如，一项回顾性研究纳入例由其他药物换用阿立哌唑的患者，包括70名多巴胺超敏型（DSP+）和名非超敏型（DSP-）患者。结果显示，DSP+者换药后精神病性症状恶化率达23%，显著高于DSP-者的8%（P0.01）。
另有为期12周和24周的前瞻性随访研究结果显示，换用布南色林可有效降低患者PRL水平[6,7]；这一结果也与该药血脑屏障穿透能力较强、且不易被P-糖蛋白转运至血脑屏障之外的特性相一致。
最近一项纳入18项相关研究、共名患者的网络荟萃分析[8]表明，不同抗精神病药物诱发各种不良事件的风险有差异，其中喹硫平诱发高催乳素血症相关症状风险最低。此外，奥氮平诱发锥体外系症状风险最低，帕利哌酮诱发镇静风险最低，布南色林诱发体重改变风险最低。然而，鉴于样本量相对有限，研究周期较短，还需要更多的疗效和安全性数据，才能获得更全面的了解。
至于多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、卡麦角林、喹高利特等，一方面有较多文献支持此类药物的疗效，如溴隐亭治疗HPRL有效率为73.5%[9]，针对抗精神病药物所致HPRL的有效率达60%；但另一方面，同时有20%的精神分裂症患者服用溴隐亭后精神症状加重[10]，另外也有导致异常不自主运动甚至心肺并发症的报道。
西班牙内分泌学会（SEEN）因此建议，多巴胺受体激动剂仅应在抗精神病药无法替换，且存在激素治疗的绝对禁忌证，或女性患者渴望妊娠的情况下，于严密监控下使用。
3.HPRL的传统医学治疗
HPRL在中医古籍中并无相关对应疾病的明确记载；根据其临床表现，可以大致将HPRL归类于「月经过少」、「不孕」、「乳癖」等范畴。中医界对其病因病机目前尚无统一认识，但一般认为，月经是脏腑、天癸、气血、冲任协调作用于胞宫的结果，故中药治疗方面多以填精补肾、益气养血为主，经前期注重疏肝解郁，经期则活血化瘀调经，经后期以健脾补肾养血为主。也有研究将中医治疗与月经周期中不同阶段一一对应，分别给予不同的中药治疗，也取得一定疗效[11-13]。
然而目前，关于中医药治疗HPRL的研究仍相对较少，且没有很好地对疗效及安全性进行综合评价，同时还存在着辨证分型、疗效判断不统一等不足，因此还需深入对本病的认识，以指导临床获得更好的疗效。
小结长期使用抗精神病药物不仅易导致糖脂代谢紊乱，还可诱发血清PRL水平升高及相关症状，显著影响患者的治疗依从性及生活质量，需引起广大临床工作者的
