从病因学诊断治疗到预后,走
亨廷顿病（Huntingtonsdisease，HD）是一种表现为大脑认知和肢体行为障碍的神经退行性常染色体显性遗传病，近期由海湾医科大学AnithaAjitkumar教授等人主编，StatPearls出版社出版的《HuntingtonDisease》一书就亨廷顿病的病因学、临床表现、临床分期和分型、诊断、多学科诊治、预后方面等进行了全面综述，为临床医师诊治该类罕见疾病提供了权威指导信息。
Part1
病因学
亨廷顿病（HD）又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，全球发病率约为2.7/10万人，欧美和澳大利亚发病率高于亚洲地区。HD的发病机制和Huntington（HTT）基因突变有关，正常情况下HTT基因编码的HTT蛋白具有抗凋亡作用并有助于维持突触功能，而HD患者的HTT基因4p16.3位点出现胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤(CAG)三核甘酸重复序列过度扩张，CAG为谷氨酰胺的编码序列，这一突变导致HTT蛋白中多聚谷氨酰胺异常延伸。CAG重复长度、CAG不稳定性和基因修饰为确定的三大致病相关危险因素，其中CAG重复长度最为关键，HD多于30~50岁之间发病，发病年龄与扩增的CAG重复序列的长度呈负相关。
Part2
临床表现
运动障碍：疾病早期以运动机能亢进的不自觉舞蹈症为主，晚期则以运动迟缓和肌张力障碍为主，表现为肌张力增加、运动缓慢、异常姿势。随着病程进展患者可出现行走、站立困难和频繁跌倒，并可出现发音障碍和吞咽困难，并导致误吸，吸入性肺炎是HD患者常见死亡原因之一。其他症状包括抽搐、共济失调、巴宾斯基征（babinski）阳性（锥体束受损）等。
行为和精神症状：这些症状出现在疾病的早期，甚至早于运动障碍出现。表现为注意力不集中、冲动和易怒。疾病后期可出现情感淡漠并伴随抑郁和自杀倾向。
认知障碍：认知能力下降是HD的主要特征之一，可早于运动障碍之前出现。认知下降表现为在组织、计划、执行某特定功能性任务出现困难，并继而发展为认知缺陷和痴呆。HD痴呆本质上是皮层下的，不会出现皮质性痴呆中常见的失用症和失语症。
其他症状包括体重减轻、睡眠障碍、自主神经系统功能障碍、步态异常、共济失调、眼球运动异常，青少年型中可见癫痫发作。
Part3
临床分期和分型
症状前期：没有出现运动或认知障碍等症状，部分患者可能会出现影像学改变，尚无需治疗。
前驱期：患者开始表现出轻微的运动和认知障碍，包括行为改变、冷漠和抑郁等。影像学检查可见异常。此时可启动针对疾病的治疗措施。
症状期：患者出现显著的运动/认知障碍且严重影响生活质量。需要对症和针对疾病的治疗。
青少年型HD（特殊类型）：该亚型发病年龄在20岁之前，患者CAG重复长度通常＞55。行为障碍和学习困难作为首发症状，严重的智力退化，以及与运动和语言迟缓相关的症状，是青少年HD的特征。运动障碍包括运动功能减退、运动迟缓，并伴有肌张力异常。舞蹈症通常出现10~20岁，癫痫发作较为常见。
Part4
诊断
初步临床诊断基于患者出现临床症状和明确的家族史。
实验室检测有助于将HD和其他类似的疾病进行鉴别诊断，譬如肌酸激酶和转氨酶升高常见于棘细胞增多症和麦克劳德综合征，泛酸激酶相关神经变性患者可出现异常脂蛋白电泳结果。
磁共振成像（MRI）具有辅助诊断价值。患者出现明显的临床表现之前即可出现MRI异常。成人HD的典型特征是早期纹状体萎缩，疾病后期可见小脑和皮层萎缩。MRI能较好地区分HD与各类脊髓小脑共济失调，并可用于幼年HD与其他金属沉积疾病的鉴别诊断，如肝豆状核变性。但一些类HD疾病，譬如棘细胞增多症和麦克劳德综合征的MRI均可表现为尾状萎缩伴侧脑室前角扩张。
基因检测是诊断HD的金标准。检测的指标主要为CAG重复长度。正常人的重复次数＜26，重复次数为27~35的比例较低，此类人群也不会患病，然而由于CAG的不稳定性，其后代则可能出现超过这一阈值的CAG重复序列。重复次数介于36~39有发展为HD的风险，但可能没有症状，很多无症状的老年患者重复序列多见于此情况。重复序列＞40则会发病。
产前诊断一般于妊娠第10~12周时行绒毛膜绒毛取样或在妊娠第15~17周接受羊膜穿刺术行DNA检测。胚胎分割移植检测可将受精卵分裂至8个细胞时取其中1个细胞使用PCR行基因检测，确认没有致病突变再将受精卵植入母体子宫。
Part5
欧洲亨廷顿病协作组推荐方案
舞蹈症：（1）四苯喹嗪（TBZ）为一线治疗药物，除非合并有不可控制的抑郁和自杀倾向。（2）出现抑郁症、性格或行为改变，第二代神经抑制剂是首选药物。（3）首先考虑单药治疗，因为联合治疗会明显增加不良反应。
肌张力障碍：（1）建议采用主动和被动的物理治疗，以保持关节活动能力，防止姿势异常和肌肉骨骼畸形以及挛缩。（2）肉毒杆菌毒素注射可用于局灶性肌张力障碍的治疗。
肢体僵化：（1）使用神经抑制剂或TBZ可加重肢体僵硬。权衡舞蹈症与僵硬严重程度后，可考虑减少剂量或停药。（2）左旋多巴可以暂时缓解病情，尤其是对于青少年型HD，药物用量应低于帕金森病患者。（3）推荐理疗来防止挛缩和关节畸形，促进活动能力。
静坐不能：TBZ与抗精神病药、抗抑郁药物（SSRI）均可引起静坐不能，减少剂量或停药可缓解此症状。
吞咽困难：（1）在此之前建议语言治疗师先予以诊治。（2）严重的患者可以考虑使用经皮内窥镜胃造瘘术。
肌阵挛：（1）对于功能受损的患者建议单独或联合使用丙戊酸钠或氯硝西泮。左乙拉西坦和苯二氮卓类药物可谨慎酌情使用。（2）吡拉西坦可用于皮质性肌阵挛但无法缓解癫痫。
步态异常：（1）建议行物理治疗，并予以跌倒预防、核心稳定性和平衡性训练。（2）治疗舞蹈症药物治疗有助于改善平衡能力，但应谨慎使用，因为副作用也可加重行走障碍。（3）可使用辅助步行装置，如四轮步行器。
磨牙症：（1）咬肌内肉毒杆菌毒素注射为一线治疗方案。（2）早期患者可使用定制的护嘴器。（3）磨牙症有可能为中枢神经系统抑制剂或SSRI的副作用所致，可考虑减少药物剂量。
手脚灵活度下降：（1）使用中枢神经系统抑制剂和TBZ可能加重运动迟缓。（2）物理治疗和职业治疗可能有益。
全身运动能力下降：物理治疗与药物治疗相结合有利于改善HD患者的整体独立性和运动功能。
认知障碍：（1）不推荐药物治疗。（2）康复策略如言语治疗、职业治疗等可以改善和稳定认知功能。
执行功能：（1）治疗焦虑和抑郁可以改善执行功能，康复训练有助于促进患者计划和执行能力。（2）需要密切监测神经抑制剂和镇静剂的使用。
语言和沟通能力：（1）建议尽早予以语言治疗师的专业治疗。（2）沟通技巧和策略还包括声音治疗、减少环境干扰以及足够的沟通时间。简单的技巧，如手势或工具也可以使用。
记忆下降：（1）建立一个日常习惯，语言治疗以及神经心理学治疗可能有用。（2）镇静剂、中枢神经系统抑制剂和TBZ可能会加重记忆下降。
抑郁：（1）可考虑心理疗法和认知行为疗法。（2）可使用选择性SSRI或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）等抗抑郁药物。（3）顽固性抑郁症或伴有精神病的患者应由精神科专科医生诊治。（4）症状严重无法口服药物可予以电休克疗法。
自杀倾向：（1）HD从诊断成立开始就应密切评估自杀倾向。（2）需要解决潜在的危险因素，如抑郁、冲动和社会孤立。
暴躁易怒：（1）进行行为控制。（2）SSRI为一线治疗药物。（3）有攻击性的患者推荐使用中枢神经系统抑制剂，出现明显攻击行为可使用镇静抗抑郁药物。
感情淡漠：（1）建议进行认知刺激，以及有组织的日常活动和计划。（2）SSRI应该在出现抑郁时开始使用。
焦虑：（1）SSRI或SNRI为一线治疗药物，尤其合并抑郁症时。（2）一线药物无效可使用镇静类药物。
强迫症：（1）可考虑SSRI，尤其合并焦虑的时候。（2）奥氮平和利培酮也可考虑使用。
幻觉：（1）二代抗精神病药通常是首选。（2）氯氮平是运动障碍为主的帕金森症状的一线药物。（3）药物无效可考虑电休克疗法。
睡眠障碍：若改变生活方式无效，催眠药物如米氮平可以短期使用。
尿失禁：（1）卡马西平可用于无冲动突然排尿的患者。（2）抗胆碱剂可用于膀胱过度活跃患者。
肺功能和呼吸肌肉力量减弱：可以开始在家进行呼吸肌肉训练。
Part6
预后和遗传风险咨询
HD尚无法治愈，该病的病程通常持续15~20年，患者最终发展到生活无法自理直至死亡，肺炎是最常见死因，其次为自杀。CAG重复值不仅可以提供临床发病年龄的信息，而且可以预测死亡年龄。CAG重复序列值越大，患者运动、认知和功能障碍进展就越快。纯合子基因型患者相较杂合子患者发病年龄类似，但是疾病进展更快。对无症状但有发展为HD风险的成年人应进行遗传咨询和基因检测。每个HD患者的后代有50%的机会罹患该病。由于重复序列的不稳定性，具有中间等位基因的患者后代也有可能患病。若后代遗传的CAG重复次数＞35，其患病风险取决于以下三个因素：（1）CAG等位基因重复序列越长风险越高。（2）父系遗传的中间等位基因更容易发生CAG扩增。（3）被CAA和CCG穿插的重复序列会更加稳定。
参考文献AnithaAjitkumar,OrlandoDeJesus.HuntingtonDisease[M].Jan.
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