生酮饮食治疗精神分裂症,靠谱吗文献述评
医脉通导读
糖及能量代谢异常，以及线粒体功能紊乱，在精神分裂症病理生理学中扮演着重要角色。从理论角度出发，治疗性的生酮饮食可通过一系列机制影响上述进程，修复突触信息传导，进而改善精神症状。
此外，鉴于生酮饮食本身即可影响全身代谢，慢性精神分裂症患者的代谢问题及心血管高危因素有望同时得以改善。
然而，目前仍需进一步开展研究，包括临床前及临床对照研究，以确立生酮饮食在精神分裂症管理中的地位。
精神分裂症的治疗仍存在一系列未满足的需求；受制于对该病机制认识的不足，新型药物的研发也举步维艰，展露潜力的分子如凤毛麟角。近年来的基础研究显示，精神分裂症的病理生理学机制涉及谷氨酸能神经传递、炎症、全身及脑部能量代谢异常等，这些发现为新治疗手段的研发带来了有益的启示。
一项新近发表于CurrOpinPsychiatry的综述中，来自澳大利亚及美国的研究者回顾了近年来有关精神分裂症糖处理及代谢功能异常，以及其他生物能进程（如线粒体功能）紊乱方面的证据，并探讨了一种特殊的饮食方案——生酮饮食（ketogenicdiet，KD）用于精神分裂症患者的治疗潜力。以下简要介绍内容：
生酮饮食就精神分裂症的潜在病理生理学而言，能量代谢通路紊乱、线粒体功能异常及氧化应激是一致性最高的发现。已有很强的证据显示，糖/能量代谢及线粒体功能损害与精神分裂症关系密切。因此，修复或「绕开」受损的能量代谢通路有望成为精神分裂症的新型治疗手段。
图1细胞内糖代谢及能量生成图示
（SarnyaiZ,etal.）
脂肪含量高、碳水化合物含量低的饮食，如生酮饮食，可模拟空腹状态；此时，外周循环胰岛素水平及其信号传导下降，促进机体转而利用脂肪酸供能。生酮饮食可改善胰岛素敏感性，降低血糖及体重；最主要的酮体类型——β-羟丁酸不仅在脑内完全氧化供应能量，还可抑制组蛋白去乙酰化酶，以及上调与能量代谢、抗氧化应激及抗炎相关的基因。
生酮饮食已被应用于多种与能量代谢异常相关的神经系统疾病的治疗，包括癫痫、肌萎缩侧索硬化（ALS）、创伤性脑损伤（TBI）及阿尔茨海默病（AD）等。近年来有研究发现，生酮饮食还可改善动物模型的孤独症核心症状，如社交沟通受损及重复刻板行为等。
目前认为，生酮饮食纠正脑能量代谢异常以带来获益的机制包括：绕开糖酵解进程，以酮体形式供能，进而「重设」葡萄糖及能量代谢；改善线粒体生物发生（biogenesis）与生物能学；减轻谷氨酸能毒性，增强GABA能的基础抑制效应，减少活性氧自由基的形成，而这三点均有助于改善神经元功能。
针对动物模型的发现动物模型尽管无法完全模拟精神分裂症病理生理学改变的整个谱系，也无法真正模拟人类特异性的症状（如妄想、幻觉及思维形式障碍），但利用机制驱动且可有效转化的动物模型研究治疗手段的疗效是可行的。
一些NMDA受体拮抗剂类致幻药，如苯环利定及氯胺酮，可以在人类中制造出与精神分裂症难以区分的症状表现，也可在啮齿类动物中诱导出广泛的精神分裂症样表型。通过使用NMDA受体拮抗剂地佐环平（MK-），本文作者针对小鼠模型诱导出多动、刻板行为、社交性下降/社交退缩、工作记忆损害、听觉惊跳反射前脉冲抑制受损等表现。给予3周的生酮饮食干预后，小鼠模型出现代谢性酮症，表现为循环血中β-羟丁酸水平升高、血糖下降及一过性体重降低（相比于正常饮食小鼠）。
结果显示，生酮饮食完全修复了MK-组小鼠的行为表型；研究者还发现，生酮饮食的疗效独立于一过性的能量摄入限制——即便小鼠的体重减轻已不复存在，生酮饮食针对MK-诱导的前脉冲抑制损害的效应仍持续存在。
使用DBA/2小鼠模型的证据同样显示出生酮饮食的疗效，此类小鼠模型也表现出类似于精神分裂症的一系列行为学及代谢特征。一系列证据共同提示，生酮饮食可有效改善感觉门控异常，而后者被视为精神分裂症患者幻觉发生的基础进程。
针对这一课题，未来仍需进一步开展临床前研究，尤其是需要使用不同病因学（如母体免疫激活驱动的神经发育障碍）的动物模型。然而，现有结果已支持针对人类精神分裂症患者开展研究，以探讨生酮饮食的治疗价值。
病例研究年，研究者开展了一项小规模非对照研究，共纳入了10名女性慢性精神分裂症患者；这些患者接受了抗精神病药及电休克治疗，但症状持续存在。给予生酮饮食4周，第2周后受试者症状即显著改善。停止生酮饮食后，10名患者中有7人出现了精神症状的反弹，但症状控制仍优于使用生酮饮食之前。
年的一项病例报告中，患者为70岁女性，十几岁起罹患精神分裂症至今，采用生酮饮食减重后精神症状显著改善。过去该患者每天存在幻听及幻视，既往频繁入院治疗，多种药物均无法有效控制症状。使用生酮饮食减重8天内，患者报告称不再出现幻觉，精力也有所改善。1年后，患者体重又降低了5kg，且仍无幻觉。
本文作者之一曾分析了发表于至年间的三篇个案报告，六名患者的情况如下——
年个案报告中，两位分裂情感性障碍患者（男33岁，女31岁）分别接受了为期1年及4个月的生酮饮食干预。两名患者的PANSS总分均出现了巨大（dramatic）的改善，且减重效果同样显著。两位患者都存在对生酮饮食不依从的情况，一旦发生则症状在数天内反弹；重新开始生酮饮食后，症状又可得到控制。生酮饮食干预期间，两名患者均坚持使用了抗精神病药，但疗效远优于未采用生酮饮食时。
年个案报告中，两例患者来自厄瓜多尔，为「龙凤胎」；两人分别于18及14岁罹患精神分裂症，并于22岁接受了为期6周的治疗性生酮饮食干预，评估指标包括PANSS总分、体重指数、身体成分（体脂率）、肝功能等。两名患者对生酮饮食的依从性均不理想，未能长期实现中至高水平的酮症状态；然而，持续大约15天的轻度酮症状态后，两名患者的PANSS总分即有所改善，体重及体脂率也较前下降。
年个案报告中，研究者评估了生酮饮食对于两名女性慢性精神分裂症患者的长期效应。第一例个案是对年个案报告的长期随访；采用生酮饮食12年来，该老年患者共减重磅（约68kg）之多，完全从精神病性症状中康复，且在开始生酮饮食1年内即停用了全部精神药物。并且，该患者已不再需要监护人或主动式社区治疗（PACT）团队服务，目前独立生活。
第二名患者为39岁女性，罹患精神分裂症、慢性抑郁、焦虑及神经性厌食，过去20年内使用过很多药物，包括氯氮平及氟哌啶醇长效针剂，但仍存在症状。该患者采用生酮饮食的目的在于改善胃肠道问题，最终却实现了精神症状的完全康复。患者也得以停用抗精神病药，并在5年内未再出现精神病性症状。康复后，患者还获得了研究生学位，目前全职工作。上述两例长期随访个案均显示，患者在生酮饮食的帮助下可获得慢性精神分裂症的治愈，且实现了功能学康复。
未来的方向近年来的临床前研究及病例研究显示，生酮饮食针对精神分裂症患者的价值有待进一步发掘。人们需要理解，生酮饮食通过何种机制为精神分裂症患者带来获益；获取这一知识需要用到机制不同的动物模型及体外细胞系统，包括来自精神分裂症患者的诱导性多功能干细胞。了解机制有助于确认分子靶点，供未来药物研发之用。
如同其他任何受限制的饮食一样，生酮饮食的依从性并不容易保证。使用其他手段达到酮症状态，如在标准饮食的基础上补充外源性酮体，对于精神分裂症患者而言是否奏效，也有待积极研究。
有必要开展严谨的对照研究，使用客观指标确认患者是否达到酮症状态，这一点对于评估生酮饮食针对精神症状及抗精神病药代谢副作用的效应也是必需的。其中，后者的价值尤其引人注意：现有抗精神病药常导致一系列代谢问题，包括体重增加、血糖升高及胰岛素敏感性下降等。
近年来，有关生酮饮食用于精神分裂症患者的病例报告的确带来了一些好消息。然而也有一种可能性是，有的患者能从生酮饮食中获得高于其他患者的获益，有的患者能够比其他患者更主动、更好地耐受生酮饮食；换言之，一些患者可能没那么幸运。在这一背景下，个体化干预仍值得探索。
最后，人们还需要更多的证据，以了解生酮饮食的长期耐受性及安全性，以对抗一种很常见、甚至很可能错误的观点：应减少脂肪的摄入，以避免不良的代谢及心血管后果。
结语
糖及能量代谢异常，以及线粒体功能紊乱，在精神分裂症病理生理学进程中扮演着重要角色。治疗性的生酮饮食似乎有助于扰动这些进程，修复突触信息传导，减轻精神症状。并且，由于生酮饮食本身即可影响全身代谢，慢性精神分裂症患者的代谢问题及心血管高危因素有望同时得以改善。
然而，人们无疑仍需进一步开展研究，包括临床前及临床对照研究，以确立生酮饮食在精神分裂症管理中的地位。
文献索引：SarnyaiZ,KraeuterAK,PalmerCM.Ketogenicdietforschizophrenia:clinicalimplication.CurrOpinPsychiatry.Sep;32(5):-.
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