精神分裂症轻度外周炎性反应与抗精神病药物
《精神相关疾病论坛》杂志
年03期
前言慢性外周炎症被认为是几种主要精神疾病的生物学基础之一，包括抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症（SZ）。在临床实践中，轻度炎症是通过超敏C反应蛋白（hs-CRP）的血液水平变化来测量的。C反应蛋白（CRP）与SZ风险的增加有关。高的血液CRP水平还与SZ的主要致残因素-认知障碍有关，并且大量数据证实抗炎辅助治疗对改善SZ症状是有效的。
目前几乎无人知道抗精神病药与SZ患者的轻度炎症增加或减少有关。此外，由于激素的影响，性别被认为强烈地影响了炎症的发生，而抗精神病药是否会根据性别的不同而影响SZ的炎症状态尚不清楚。因此，迫切需要更好地了解抗精神病药物的有效性、耐受性和副作用机制。
研究目的主要目的是使用零膨胀泊松（ZIP）回归模型确定哪些抗精神病药治疗与社区居住的稳定SZ受试者中以hs-CRP为标记物的炎症增加或减少相关。次要目的是确定抗精神病药物对不同性别的患者炎症的影响。
研究设计纳入依据DSM-IV-TR诊断为精神分裂症或分裂情感障碍的例持续临床稳定（即评估前4周内无住院和治疗变化）的患者。排除有神经系统疾病史（包括中风、癫痫和颅脑损伤）或所有影响中枢神经系统功能的非精神病性疾病、发病中或治疗中的炎症性疾病，如狼疮、类风湿性关节炎或急性感染性疾病的患者。hs-CRP水平20mg/L的患者，考虑是急性炎症，未纳入分析。
根据精神障碍结构化临床访谈（SCID1.0）对患者进行诊断访谈。记录有关教育、起病、病程、体重指数及合并症的信息。使用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估精神分裂症的症状，采用治疗依从性量表（BARS）评估患者的治疗依从性，用比浊法（DADEBehring）测定hs-CRP。
使用零膨胀泊松（ZIP）回归模型来探讨CRP与各种治疗的关系，同时调整混杂因素，包括社会人口统计学和临床特征，最终模型合并校正比值比（aOR）和调整后的相对风险（aRR）。双侧检验的统计学显著性水平为P＜0.05。使用R软件对数据进行分析。采用多变量模型对男性和女性各亚组进行敏感性分析，以评估性别的影响。
研究结果共有名受试者（36.5%）无外周轻度炎症（hs-CRP=0mg/L——未检测到hsCRP）。根据模型的零膨胀部分，无外周轻度炎症的概率与较低的体重指数（P0.）和未加用氰美马嗪抗精神病治疗（P=0.）有关。名受试者（63.5%）为CRP阳性（hs-CRP0），与女性（P=0.）、较高的体重指数（P0.）、目前吸烟（P0.）、氯米帕明（P=0.04）、喹硫平（P0.）和催眠药（P=0.）使用量有关，CRP降低与服用阿立哌唑（P＝0.）、丙戊酸钠/丙戊酰胺（P=0.03）有关，与精神症状学、当前焦虑障碍、教育水平、首发年龄和抗精神病药日剂量（氯丙嗪当量）无关。
多元分析未发现外周轻度炎症与年龄、酒精或大麻滥用、病程、未治疗精神病的持续时间和其他的抗精神病治疗相关（均P0.05）。
性别：男性中CRP升高与BMI（P0.）、吸烟（P0.）、催眠药（P=0.03）、喹硫平（P0.）和氰美马嗪（P=0.01）治疗相关，而女性中CRP升高与BMI（P=0.0）、吸烟（P＝0.）、催眠药（P＝0.）相关。服用阿立哌唑与女性CRP有相关性（P=0.），但与男性CRP水平无关（P0.05）。
讨论该研究的主要发现可以总结如下：在名大型非选择性社区居住的SZ受试者中，观察到hs-CRP0血液水平与女性、吸烟、高BMI、氯米帕明、喹硫平、氰美马嗪和催眠药独立相关，而阿立哌唑和丙戊酸盐/丙戊酰胺分别与较低的hs-CRP水平相关，与精神病症状学、教育水平或当前的焦虑障碍无关。未观察到血液hs-CRP水平与其他精神药物或大麻/酒精使用有关。血液hs-CRP水平与阿立哌唑的相关性仅见于女性，与喹硫平和氰美马嗪的相关性仅见于男性。
该研究中与其他抗精神病药相比，阿立哌唑是唯一与正常hs-CRP水平相关的抗精神病药。以往研究发现，阿立哌唑与代谢综合征的低发病率有关，代谢综合征是SZ患者炎症的主要来源之一。但该研究发现与BMI、年龄、性别和教育水平无关，这表明阿立哌唑的抗炎特性可能与另一种机制有关。仅有一项研究评估了单剂量阿立哌唑（10mg）对健康志愿者促炎细胞因子IL-6血液水平的影响，其结果是阴性的。因此，阿立哌唑的抗炎特性可能特异于精神分裂症，或者是因为重复给药剂量。此外，该研究发现这一关系明确存在于女性，但在男性中没有发现，表明阿立哌唑可能对外周炎症具有保护作用特别是在女性SZ患者中。需要进一步的研究来验证这一发现，并确定阿立哌唑与SZ受试者中低hs-CRP水平相关的潜在基础。
相反该研究中喹硫平作为另一种第二代抗精神病药，在男性而非女性SZ患者中与hs-CRP升高有关。近期发现喹硫平与SZ患者中抗炎细胞因子IL-10的降低和体外促炎紊乱有关。在CATIE研究第一阶段的SZ受试者中，喹硫平与最高的hs-CRP水平相关。喹硫平与便秘的高发病率有关，便秘可能与微生物群失调有关。因此，可以假设喹硫平诱导的炎症可能是由肠局部炎症增加肠屏障通透性引起的。最近一项研究发现SZ患者外周血中存在异常易位细菌标志物。上述结果表明喹硫平可能与SZ患者的促炎因子紊乱有关。目前还不清楚为什么本研究中奥氮平和氯氮平这两种具有相似化学结构的第二代抗精神病药与轻度炎症的增加无关。
催眠药物在男女性中都与hs-CRP水平的升高有关，与年龄、性别和教育水平以及其他药物无关。迄今为止，还没有临床前数据表明催眠药可能与轻度炎症增加有关。最合理的解释似乎是，这种关系可能是由睡眠障碍引起的。在非SZ人群中，睡眠障碍与炎症紊乱广泛相关。睡眠障碍尚未在该研究中进行探索，这是一个不足之处。SZ患者轻度炎症的未来研究应该评估睡眠质量。
该研究证实了吸烟而非摄入酒精或大麻是SZ患者hs-CRP的危险因素。这与探索非SZ吸烟者炎症与吸烟之间关系的大量文献结果是一致的。提示hs-CRP水平升高可作为鼓励SZ吸烟者戒烟的客观指标。
尽管雌激素和孕酮已被发现可减轻炎症，但该研究中女性与hs-CRP水平升高有关，这与年龄、教育程度、治疗和成瘾共病无关。表明与一般人群相比，女性SZ患者中雌激素和炎症关系可能更密切。该研究发现hs-CRP与常见的（BMI，吸烟）和特异的（女性服用阿立哌唑，男性服用喹硫平和氰美马嗪）性别因素有关。因此，需要进一步的研究来确定性别（尤其是性激素）对精神分裂症轻度炎症反应的影响。
轻度炎症升高之前已作为解释精神分裂症中抗精神病药无效的机制。目前精神病严重程度（PANSS总分）、服用氯氮平或抗精神病药剂量（氯丙嗪当量）是难治性精神分裂症常用的标记。该研究中轻度炎症不与上述任何一个变量有关。该研究不支持难治性精神分裂症与外周轻度炎症相关的假设。
结论一些精神药物（喹硫平、氰美马嗪、氯丙咪嗪）与精神分裂症患者慢性外周炎症增加有关，而另一些药物（阿立哌唑、丙戊酸钠）与慢性外周炎症减少有关。抗精神病药物对慢性外周炎症的影响有性别差异。这些结果应该在精神分裂症群体和非精神分裂症群体中进行重复研究，并且应该进一步探索生物学基础。
参考文献：
FondG,etal.Relationshipsbetweenlow-gradeperipheralinflammationandpsychotropicdrugsinschizophrenia:resultsfromthenationalFACE-SZcohort.EurArchPsychiatryClinNeurosci.;(6):‐.
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