细胞疗法基因疗法神经精神疾病领域治
神经精神疾病涵盖多个适应症，诸多疾病的发病机制复杂且尚未探明，药物研发过程困难重重，如在阿尔兹海默症领域，研发失败率高达99%。近几年来，随着生物技术、基因组学等技术的发展，多个新机制新靶点的生物药被批上市或处于临床后期研发，该类疾病的治疗取得了突破性进展。
年至今年上半年，针对神经精神疾病FDA共批准了6个突破性生物药（不包含诊断试剂），分别为年批准的多发性硬化症治疗药Zinbryta(daclizumab，单抗)、杜氏肌营养不良治疗药Exondys51（eteplirsen，反义RNA）、脊髓性肌萎缩治疗药Spinraza（nusinersen，反义RNA），年批准的多发性硬化症治疗药Ocrevus（ocrelizumab，单抗）和神经元蜡样脂褐质沉积症治疗药Brineura（cerliponasealfa，蛋白）以及年5月份被批的偏头痛预防药物Aimovig（erenumab，单抗）（图1）。除此之外，今年4月份，日本批准了韩国生物技术公司NatureCell自体脂肪来源的干细胞药物AstroStem用于阿尔兹海默症治疗，在日本福冈三一诊所（TrinityClinicFukuoka）进行商业化使用。该药在美国已在开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并已有患者入组。
图1：年至今FDA批准的具有重大突破的生物治疗药
细胞疗法
据ClarivateAnalyticsCortellis数据库显示，目前神经精神领域治疗生物药已在注册和临床在研阶段的有多个，其中细胞治疗药物有72个，占所有细胞疗法总数（个）的10%。处于注册阶段的有2个，临床Ⅲ期有8个，临床Ⅱ期有33个，临床Ⅰ期有23个，临床注册阶段的有6个。临床Ⅱ期至注册阶段的细胞疗法详情见表1。适应症涉及脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、阿尔兹海默症、神经母细胞瘤、多发性硬化症等多种疾病。
表1：临床Ⅱ期至注册阶段的在研细胞疗法
*在研适应症：该药物对某种适应症治疗研究处于发现、临床、注册或上市阶段；
**最高研发阶段：该药物针对所有在研适应症进展最快的状态，不一定是针对神经精神领域的适应症；
STR-01
STR-01是日本札幌大学和Nipro公司联合开发的自体骨髓间充质干细胞（MSC），用于脊髓损伤和中风的潜在治疗。年6月，Nipro向日本厚生劳动省提交了STR-01针对脊髓损伤治疗的上市申请，该药针对中风的Ⅲ期临床研究还在进行中。
YYB-
YYB-是韩国YooYoung制药公司在研的人IL13R-α-2特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞，用于ALS和神经胶质母细胞瘤的潜在治疗，目前已针对ALS提交了上市申请。今年5月份，该公司在第21届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT)上公布了YYB-用于神经胶质母细胞瘤的临床前数据。YYB-能明显延长神经胶质母细胞瘤模型小鼠的中位生存期和提高天长期存活率。
NurOwn
NurOwn是BrainStormCellTherapeutics公司开发的自体骨髓来源的、分泌神经营养因子（GDNF和BDNF）的成人间充质干细胞，用于肌萎缩侧索硬化症、自闭症、帕金森病、脊髓损伤、多发性硬化症、坐骨神经痛和亨廷顿舞蹈症的潜在治疗。年8月，该药在ALS患者中开始了Ⅲ期试验（NCT），顶线数据预计在年公布。年，BrainStorm公司宣布了NurOwn在美国的Ⅱ期临床试验结果。该试验为在美国3个医院进行的随机、双盲、对照、多中心临床研究，48例ALS患者，其中36例接受MSC-NTF，12例作为对照。细胞经肌肉和椎管内注射一次，随访6个月。可见干细胞治疗明显延缓了ALS疾病的进程，患者症状得到缓解，能产生有效应答，且治疗安全、无明显副反应。该药被FDA授予快速通道和孤儿药认定。用于ALS治疗的干细胞疗法还有Neuralstem公司的NSI-，目前已在美国完成了Ⅱ期临床试验，取得了积极的临床结果。此外，NSI-针对中风的临床Ⅱ期研究在中国正在开展中。
Bonemarrow-derivedallogeneicischemiatolerantmesenchymalstemcelltherapy（itMSC）和Neurostem-AD
在临床研发管线上，有3个干细胞疗法用于阿尔兹海默症的潜在治疗，分别为在Ⅱ期临床研究的StemedicaCellTechnologies公司的骨髓来源的异基因人缺血耐受性间充质干细胞（itMSC）疗法、Medipost公司的脐带血间充质干细胞疗法Neurostem-AD，Ⅰ期临床研究的Longeveron公司的异基因人骨髓间充质干细胞疗法，另有多个处于临床前研究阶段。
StemedicaCellTechnologies正在对骨髓来源的异基因人缺血耐受性间充质干细胞（itMSC）疗法用于阿尔兹海默症、痴呆和创伤性脑损伤的潜在应用进行研究。年6月，FDA批准了一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照、交叉、分期的Ⅱa新药临床试验（IND）申请，以评估单次Ⅳ剂量的异基因人骨髓间充质干细胞在轻中度痴呆患者中的安全性、耐受性和初步疗效。年6月，试验正式展开，预计招募AD患者40人，主要试验结果将在年底公布（NCT，STEM-M-AD）。年5月，FDA又批准了该药的一项开放标签、评估在中度脑外伤患者中安全性、耐受性和初步有效性临床Ⅱa期研究（预期n=24）。
Neurostem-AD是Medipost公司开发的脐带血间充质干细胞疗法，具有旁分泌效应并激活神经元支持的脑细胞，用于阿尔兹海默症和其他中枢神经系统疾病的潜在治疗。年，一项开放标签的Ⅰ期临床试验（NCT）在韩国AD患者（n=9）中展开,9名患者除了背景治疗外，还被给予3×或6×个细胞的剂量。结果显示，从基线到12周，阿尔兹海默症评估量表认知总得分的平均变化值为4.1，期间无不良反应发生。年，一项评估Neurostem-AD在AD患者中长期安全性和有效性的随访研究Ⅰ期临床（NCT）在韩国展开（n=14），年上半年该试验完成。年，一项随机、介入、平行、安慰剂对照、双盲、单中心的Ⅰ/Ⅱa期临床试验（NCT）在韩国AD患者中展开（预计n=40），用于评估该药脑室内注射的安全性和有效性。目前该研究还在招募患者中。
4SCAR-GD2
4SCAR-GD2是深圳市免疫基因治疗研究院与医院合作开发的靶向GD2抗原的第四代CART治疗，用于神经母胶质瘤的潜在治疗。在年第59届美国血液病学会（ASH）年会上，研究者公布了为期3年的多中心Ⅱ期研究（NCT和NCT）的中期数据，这两项试验均发起于年，用于评估4SCAR-GD2在高危Ⅳ级神经母胶质瘤患者中的安全性和有效性。医院招募的患者（n＝34）在第0天接受1.1×/kg的4SCAR-GD2T细胞的输注。在基于NCI共同毒性标准进行的毒性分析中，24%的患者没有副作用，而50%和26%的患者报告了1级和3级不良事件（包括发热、皮疹和周围神经疼痛）。在一年的观察时间内，38%的患者病情稳定，15%患者部分缓解，47%的患者出现了进展性疾病，一年总生存率为74%。
基因疗法
据ClarivateAnalyticsCortellis数据库显示，目前处于注册、临床研究阶段的神经精神领域基因治疗药（包括核苷酸、反义核苷酸）共计26个，占所有该阶段基因疗法的15%（个）。处于注册阶段的有2个，临床Ⅲ期有3个，临床Ⅱ期有13个，临床Ⅰ期有7个，临床注册阶段的有1个。临床Ⅱ期至注册阶段的基因疗法详情见表2。涉及的适应症有家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）、杜氏肌营养不良、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症、疼痛等。
表2：临床Ⅱ期至注册阶段的基因疗法
Inotersen和Patisiran
家族性淀粉样多发性神经病变（FAP），又称遗传性运甲状腺素蛋白（TTR）介导（hATTR）淀粉样变是一种罕见的TTR基因突变引起的常染色体显性遗传的神经退行性疾病，TTR突变可导致破坏神经的运甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）累积，并损伤身体器官和组织，如外围神经和心脏，导致难以治疗的外周感官神经病变、自主神经病变和心肌病。全球大概有5万人患有此病。该疾病目前尚无有效的治疗方式，除了疾病早期时的肝移植治疗，唯一获得批准的治疗方案仅有tafamidis（在欧洲、日本和拉丁美洲的某些国家获得批准）。目前注册和临床在研药物共有7个，其中基因药物有3个，分别为Patisiran、Inotersen和ALN-TTR01。
Patisiran是由Alnylam原研并授权赛诺菲（Sanofi）合作营销的二代小干扰RNA（siRNA）药物，采用Tekmira公司的脂质纳米技术靶向运甲状腺素蛋白对应的mRNA，通过沉默该RNA的表达来阻碍TTR蛋白生成，并有助于清除周围组织的TTR淀粉样蛋白沉积，恢复这些组织的功能来治疗hATTR淀粉样变。Patisiran获得了FDA突破性疗法认定，其原研公司在年12月分别向FDA和EMA提交了NDA和MAA申请，预计今年8月份会有审批消息传出。Cortellis数据预测其年销售额分别为8亿美元。
Inotersen是Ionis制药公司研发的用于hATTR淀粉样变治疗的反义核苷酸药物，它可以抑制所有TTR蛋白（包括突变型和野生型）的生成，目前已向FDA和EMA提交了新药申请，并被FDA颁发了优先审评资格。预计今年十月份会有审批消息传出，Cortellis数据预测其年销售额为4亿美元。另外，Alnylam和Ionis公司合作开发的TTR基因抑制剂ALN-TTR01（寡核苷酸）在临床Ⅰ期试验中。
Golodirsen和Casimersen
Sarepta公司是杜氏肌营养不良药物研发的领导者，其研发的Exondys51（eteplirsen）是目前唯一获得批准治疗DMD的新药。Sarepta研发管线上还有eteplirsen类似药golodirsen和casimersen，已推进到临床Ⅲ期研究。Golodirsen和casimersen均为反义寡核苷酸，与eteplirsen一样，均采用了一种新颖的磷酰二胺吗啉代寡核苷酸和外显子跳跃技术，来修复mRNA的阅读框并部分纠正遗传缺陷。其中，golodirsen适用于存在第53号外显子跳跃的患者，casimersen适用于存在第45号外显子跳跃的患者。一项为期两年的双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验（ESSENCE）正在进行中，用于评估golodirsen和casimersen的安全性和有效性。目前golodirsen在美国正积极寻求上市。
除此之外，NipponShinyaku公司针对53号外显子突变的NS-第一三共（DaiichiSankyo）公司针对45号外显子突变的DS-和WAVE公司针对51号外显子突变的WVE-寡核苷酸类药物分别处于临床Ⅱ期和Ⅰ期研究中。
Brivoligide
Brivoligide（AYX-1）是Adynxx公司研发的通过模仿EGR-1正常结合的基因组序列而阻断EGR-1功能的DNA诱饵。EGR1是手术或创伤时在脊髓和背根神经节中瞬时上调的转录因子。今年四月份该公司发布了brivoligideⅡ期临床试验结果（ADYX-）。此次临床试验评估了名接受单侧全膝关节置换术的受试者单剂量术前服用brivoligide的安全性和有效性，所有受试者术前也接受了标准围手术期疼痛管理。结果显示，虽然没能达到预定的7～28天步行疼痛减轻的主要临床终点，但在疼痛灾难化量表（PCS）评分为20或更高的受试者中，brivoligide给药组与安慰剂组相比，不仅恢复至轻度疼痛的时间缩短了26天（41天对比15天），而且对阿片类药物的使用量也减少了37%。基于这些结果，Adynxx计划启动brivoligide的3期临床试验。
参考资料：
1.ClarivateAnalyticsCortellis数据库，检索日期：年7月6号.
2.ClinicalTrials.gov,哪家白癜风能治好北京治疗白癜风医院那里最好
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