抗组胺药物在变态反应性疾病中的应用

抗组胺药物在变态反应性疾病中的应用

陈玉迪，耿鹏、涂平、赵作涛

（医院皮肤病与性病科北京）

《临床药物治疗杂志》年1月

摘要

近年来，变态反应性疾病如荨麻疹、变应性鼻炎、特应性皮炎及结膜过敏性疾病等的发病率不断攀升,不仅严重影响患者的生活质量，也给各国带来了极大的卫生经济负担。组胺及其受体在变态反应性疾病的发病中发挥重要作用,是治疗相关疾病的重要靶点。本文将对抗组胺药物在变态反应性疾病中的应用做一综述,以加深我们对这一经典的抗过敏药物的理解，并为临床工作中合理用药提供参考。

抗组胺药物;荨麻疹;变应性鼻炎;特应性皮炎;结膜过敏性疾病

世界变态反应组织(WAO)的统计数据表明,近30年间变态反应性疾病的发病率至少增长了3倍,目前患病率可达22%。变态反应性疾病包括过敏性哮喘、荨麻疹、变应性鼻炎、特应性皮炎等多种疾病。其发病是由多种炎症细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、树突状细胞等在变应原的刺激下而发生的。其中,肥大细胞及其释放的组胺在变态反应性疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。组胺可促进Th2相关细胞因子(如IL-5、IL-4、IL-10和IL-13)的合成与分泌,并抑制Th1相关细胞因子如(IFN-γ、IL-12和IL-2)的产生,从而介导以Th2为主的炎症反应过程。组胺的受体依据其功能、结构、分布及对组胺的亲和力可分为H1受体、H2受体、H3受体和H4受体。其中,H1受体广泛表达于多种炎症细胞，可介导细胞定向迁移、血管扩张及支气管收缩过程,并参与介导I型超敏反应。此外,H4受体表达于肥大细胞表面,其激活可正反馈调节肥大细胞释放更多组胺与其他炎性因子,级联放大变态反应过程。此二者在变态反应性疾病的发病过程中最为重要。

因此,在变态反应性疾病的治疗中,组胺及其受体是重要的治疗靶点,而抗组胺药物则在疾病的治疗中发挥重要作用。相关指南更是推荐口服抗组胺药作为荨麻疹和变应性鼻炎的一线治疗方案。目前应用于临床的抗组胺药物主要作用于H1受体,而作用于H4受体的新型抗组胺药仍处于临床试验阶段。本文将对目前应用于临床的抗组胺药物在变态反应性疾病中的应用做一综述。

荨麻疹

荨麻疹(urticaria)主要表现为皮肤风团和(或)血管性水肿,并伴有明显的皮肤瘙痒或烧灼感。肥大细胞在荨麻疹的发病中起至关重要的作用。肥大细胞的活化信号在不同类型的荨麻疹患者中具有异质性。因此,荨麻疹的病因与诱发因素多种多样，如食物、药物、压力、感染、物理性刺激或自身免疫因素等都可能诱发荨麻疹。活化的皮肤肥大细胞释放的组胺及其他炎性介质,如血小板激活因子(PAF)等导致感觉神经敏化、血管扩张、毛细血管通透性增加及皮损区域炎症细胞募集。从而使患者出现风团、神经敏化及瘙痒的症状。持续的抗组胺治疗对于荨麻疹的治疗是十分重要的(有研究报道连续使用抗组胺药物数年亦具有极佳的安全性)。使用H1-抗组胺药治疗荨麻疹符合该药物的作用机制,也得到大量临床研究结果的证实。H1-抗组胺药是H1受体的拮抗剂,对组胺H1受体的无活性状态具有高亲和力,并可使H1受体稳定在这种结构中,将更多的受体转向无活性状态以达到控制症状的目的。

抗组胺药自年获批用于治疗荨麻疹,其用于荨麻疹治疗的有效性与安全性已有目共睹。最新版国际荨麻疹指南更是推荐标准剂量的第二代非镇静抗组胺药作为一线治疗方案用于荨麻疹患者。对于症状在2~4周内仍不能得到有效控制的患者,可给予加倍剂量(最高可增加至4倍标准剂量)的第二代非镇静抗组胺药。对于抗组胺药物抵抗的患者,建议将第二代非镇静抗组胺药作为基础治疗,联合应用奥马珠单抗或环孢素A。

第一代抗组胺药有明显的抗胆碱能效应及中枢神经系统镇静作用,可能与酒精及其他多种药物如止痛药、安眠药、镇静药及抗抑郁药等产生相互作用而影响中枢神经系统功能;可能影响快速动眼睡眠并影响学习效率,尤其会影响患者执行复杂感觉运动任务,如驾驶等。在GA2LEN的一篇论著中,强烈建议停止使用第一代抗组胺药用于成人及儿童的过敏患者。变应性鼻炎及其对哮喘的影响(ARIA)指南中也再次声明了该观点。鉴于第一代抗组胺药物潜在严重副作用的相关报道(甚至出现过量致死的相关报道),我们不推荐常规使用上述具有镇静作用的抗组胺药用于荨麻疹患者的首选治疗,除非在当地尚无第二代非镇静抗组胺药可以使用的情况下。第一代抗组胺药可以通过血脑屏障,结合中枢神经系统的H1受体,阻断组胺的神经递质作用。正电子发射型计算机断层显像(PET)计数可以观测到其透过血脑屏障并占据中枢神经系统H1受体的过程,从而导致相关中枢神经系统副作用如幻觉、嗜睡或烦躁不安等。

第二代抗组胺药的镇静作用较弱或无镇静作用,且无抗胆碱作用。然而,2种较早期的第二代抗组胺药物阿司咪唑、特非那定则需要经肝脏代谢成为活性成分,若同时摄入抑制细胞色素P(CYP)3A4同工酶活性的药物如酮康唑、红霉素等,可能造成心脏毒性。这2种药物在大多数国家已不再使用,最新版国际荨麻疹指南也不推荐使用这两种药物用于治疗荨麻疹。

变应性鼻炎

变应性鼻炎(AR)是慢性鼻炎中最常见的类型,在人群中的患病率约为10%~20%,且仍在不断攀升。AR主要表现为阵发性喷嚏、流涕、鼻塞，以及眼、鼻和腭部瘙痒。

多种炎症细胞如肥大细胞CD4+T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等均参与炎症反应过程。而I型变态反应在变应性鼻炎的发生、发展中起到重要作用。在具有特应性体质的个体中,Th2细胞广泛分布于鼻腔黏膜,在变应原(如尘螨、花粉、霉等)的刺激下分泌多种细胞因子(如IL-3、IL-4、IL-5和IL-13等),从而诱导浆细胞合成并分泌大量IgE。变应原进入体内,与广泛分布于鼻腔黏膜的肥大细胞表面的IgE受体结合,从而活化肥大细胞,释放以组胺和白三烯为主的炎性介质。这些炎性介质作用于鼻腔黏膜的感觉神经末梢及血管壁,从而引起喷嚏、流涕和鼻塞等症状。

基于变应性鼻炎的发病机制,多个地区的指南推荐口服第二代非镇静抗组胺药物作为所有变应性鼻炎的一线治疗方案，同时也是基础治疗。第二代非镇静抗组胺药如依巴斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、非索非那定、氯雷他定等，导致困倦和影响日常操作的副作用相对较少且轻微,适用于轻到中度流涕和喷嚏的患者,可依据病情严重程度将其与局部应用糖皮质激素联合使用。常用药物,如西替利嗪10mg，每日1次，为其治疗的标准剂量,适用于成人和青少年(≥6岁)。氯雷他定是一种长效选择性H1抗组胺药,对于成人和青少年(≥12岁)患者的标准剂量为10mg,每日1次。目前尚无证据表明长期使用抗组胺药会产生耐药性。

第一代抗组胺药可迅速缓解喷嚏和流涕的症状,但是由于其镇静作用,常引起患者困倦;较强的抗胆碱能效应使其不适用于同时合并青光眼和前列腺增生的患者;常可造成较严重的困倦和口干等原因,并不作为首选治疗方案。

此外,目前还有抗组胺鼻喷雾剂可供变应性鼻炎的患者使用,氮斯汀和奥洛他定有鼻用喷雾剂的剂型。局部应用的抗组胺药物具有一定的抗炎作用,可改善鼻充血,起效通常较快,可“按需”给药。不过由于目前缺乏高质量、大样本的研究,指南仍然推荐优先选用糖皮质激素鼻喷雾剂,而非抗组胺药类喷雾剂。

结膜过敏性疾病

结膜过敏性疾病(ACD)通常表现为双侧眼部瘙痒、发红和水样分泌物。依据是否伴有组织细胞增生及是否合并特应性皮炎等特征,又可进一步分为过敏性结膜炎(AC)、特应性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)和巨乳头性结膜炎(GPC)。据统计,结膜过敏性疾病在儿童中的患病率约为12.2%,在成人中的患病率约为14.8%,且仍在不断攀升。

其发病主要是由于空气中漂浮的变应原与眼结膜接触,导致由IgE介导的局部肥大细胞脱颗粒和变态反应性炎症。肥大细胞在发病过程中主要介导速发相变态反应过程。肥大细胞在结膜上皮中高度聚集,在结膜过敏性疾病患者中其分布密度进一步增加。当变应原与肥大细胞表面的特异性IgE发生交联时,肥大细胞活化而释放化学介质。组胺是速发相变态反应过程的主要介质,可引起血管扩张、血管通透性升高。H1受体和H2受体在眼部过敏反应中均起到一定作用。

组胺H1受体拮抗剂滴眼液如奥洛他定滴眼液、阿卡他定滴眼液、氮斯汀滴眼液、富马酸酮替芬滴眼液等因其可以阻断组胺H1受体,从而抑制肥大细胞脱颗粒介导的炎症反应过程，因此成为结膜过敏性疾病的一线治疗方案,也是中重度结膜过敏性疾病的基础治疗。对于以眼部症状为主要问题的患者,推荐优选局部用药,因为此类药物起效更快且引起全身副作用更小。此外,相关研究表明,对于眼部症状,局部用药比口服抗组胺药治疗更有效。具体而言,局部用奥洛他定滴眼液比口服氯雷他定或非索非那定更有效,局部应用酮替芬滴眼液比口服地氯雷他定更有效。此外,由于抗组胺药的抗胆碱能效应,口服抗组胺药可能引起黏膜干燥,在某些患者中可减少泪液分泌,特别是那些同时存在干眼的患者,反而可能加重患者眼部不适的症状。

特应性皮炎

特应性皮炎(AD)是一种慢性瘙痒性炎症性皮肤疾病,以皮肤干燥及皮肤瘙痒为最主要的症状,此外还可伴发皮肤红斑、渗出、结痂及苔藓样变。特应性皮炎患者通常具有特应性体质,常常伴发变应性鼻炎、哮喘及食物过敏等相关变应性疾病。

其发病机制复杂,涉及多种因素,包括皮肤屏障异常、固有免疫应答缺陷、Th2优势型适应性免疫应答和皮肤常驻微生物菌群的改变等。有研究显示,组胺可诱导IL-31的合成与释放,而IL-31在特应性皮炎的皮肤瘙痒与皮肤屏障功能的改变中起重要作用。使用H1受体拮抗剂可减少特应性皮炎患者血清中IL-31的水平,从而改善患者皮肤瘙痒的症状。

大多数欧洲指南指出当一线治疗方案未见明显疗效时可尝试加用抗组胺药用于特应性皮炎的患者,尤其是当皮肤瘙痒严重影响睡眠时。有研究提示每日给予西替利嗪20~40mg可改善患者的瘙痒症状,不过此种改善更可能是由于其镇静效应,而非抗组胺作用。

大多数亚洲国家及美国的指南推荐口服第二代非镇静抗组胺药用于特应性皮炎合并荨麻疹的患者。目前对于口服抗组胺药物在特应性皮炎中的治疗疗效尚存在争议,Hoare等基于多个数据库的循证研究提示口服抗组胺药治疗特应性皮炎的有效性证据不足。不过,近年来,越来越多的研究证实了第二代非镇静抗组胺药用于改善特应性皮炎瘙痒症状的有效性与安全性。

小结

目前对变态反应性疾病发病机制的深入研究显示,肥大细胞及其释放的与以组胺为代表的炎性介质在相关疾病的发病过程中具有至关重要的作用。因此,抗组胺药物在相关疾病治疗中的应用也越来越重要而广泛。目前,新型的抗组胺药物—组胺H4受体拮抗剂已进入临床试验阶段,在不久的将来也将投入临床应用。未来,我们期待更多剂型、更有效、更安全的抗组胺药物造福更多变态反应性疾病患者。

立冬

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