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首发精神病的管理非一线治疗方案的证据

精神分裂症中的首发性精神病（FEP）的特征在于对药物治疗的高响应率，维持治疗开始后容易停药并导致高的复发率。随着发作次数的增多，患者对药物治疗的反应时间越来越长，反应率越来越低。为解决这些问题，本文描述了非一线抗精神病药物治疗FEP的理由和证据。

1、超过FDA批准剂量的单药治疗

FEP治疗指南建议口服抗精神病的剂量在治疗范围的下半部分，低于多发性精神分裂症患者所需的剂量。但临床医生最终需要根据症状的改善和耐受性为患者处方合适的剂量，以实现D2受体最有利的占有率。因此，为了控制症状，可能需要比FDA批准的、FEP指南推荐的更高的剂量。日常实践中的患者可能比临床研究人群更复杂，更高的剂量也可以合理的克服药物之间的相互作用（如吸烟介导的PA2诱导，导致奥氮平代谢增加），或进一步确认药物对该患者是否有效。

在FEP低剂量、全剂量和高剂量抗精神病药治疗的研究中，有15%的患者在对标准剂量使用无效后对更高剂量的奥氮平和利培酮有响应。精神分裂症早期治疗计划（RAISE-ETP）的数据研究发现，从治疗中受益的患者，有8.8%被处方了高于推荐剂量的抗精神病药物（通常是奥氮平、利培酮和氟哌啶醇），而其中奥氮平的剂量高于FDA批准的剂量。

2、抗精神病药联合治疗

由于有效性和安全性数据以及精神分裂症治疗指南认可的有限性，抗精神病多药治疗（APP）往往具有负面含义，复杂的用药方案可能增加不良反应、较差的依从性和药物之间不良的相互作用。已有研究证明APP可以独立预测较短的治疗持续时间和1年之后的停药。

尽管如此，临床医生和患者可以针对具体情况进行APP的决策，并观察在以下情况下是否益处超过风险：

△优化神经受体占有率和目标（例如，试图实现足够的D2受体阻断，同时使结合其他受体的副作用最小化）；

△管理共病症状（如情绪变化、攻击性、阴性症状、紊乱和认知缺陷）；

△减轻抗精神病药诱发的副作用（如，加用阿立哌唑治疗其他药物引发的高催乳素血症）。

临床医生报告多达50%的多发性精神病患者都使用APP，对于FEP患者，RAISE-ETP试验的23%参与者被确定可从治疗改良中受益。令人遗憾的是，研究人员尚未发现有证据支持使用APP的理由：当联合使用较低剂量的抗精神病药物可能避免高剂量处方。在实施APP之前，要先分析和管理患者对单一治疗疗效欠佳的原因，任何适当的临床试验应该包括药物的最高耐受剂量，并持续12-16周。

3、长效注射用抗精神病药

指南建议。大多数早期的精神分裂症治疗指南表明，多次复发后注射长效抗精神病药（LAIA）与药物依从性差相关。专家共识指南还建议对疾病缺乏了解的患者可以考虑LAIA；TMAP指南建议对任何阶段的治疗不依从都可以使用LAIA；而年英国心理药理学协会指南表示LAIA在FEP中的使用具有不确定性，因为证据有限。

最近，法国生物精神病学和神经精神药理学协会（AFPBN）制定了在实践中使用LAIA的专家共识指南，他们建议长效注射第二代抗精神病药作为精神分裂症、情感性精神分裂症以及第一次复发患者的一线维持治疗。世界生物精神病学系会指南包含了LAIA治疗FEP的剂量建议。

与口服抗精神病相比，LAIA具有一定的临床优势：

?改善药代动力学特征（较低的“峰”和较高的“谷”）；

?更一致的血浆浓度（没有与给药时间或食物效应相关的变异性）；

?没有首过代谢，这可以缩短寻找最低有效和安全剂量的过程；

?每2至4周给药一次，减少给药负担和对依从性的客观监测；

?使用LAIA的FEP患者（如住在宿舍的大学生）比口服药物遭受更少的歧视。

LAIA使用的障碍包括：

?缓慢剂量滴定和增加达到稳态药物水平的时间；

?某些药物有口服补充剂（例如利培酮微球和阿立哌唑长效注射剂）；

?一些监测方面的挑战（例如，注射奥氮平双羟萘酸后3小时要监测谵妄镇静综合征）；

?协调注射护理的额外计划；

?前期支出较高；

?局部注射部位反应；

?如果发生不良反应，剂量调整困难。

初步证据。至少有十多项研究探索了LAIA对FEP的治疗，包括氟奋乃静癸酸，每吩嗪（停用）和利培酮微球。研究分析了在改善症状控制、治疗依从性、降低复发率和再住院频率、更少的白质脑体积减少、没有EPS或催乳素相关不良反应方面，LAIA对FEP的疗效和安全性。一些小的研究表明，利培酮LAIA和口服对照组有显著差异，还有帕潘立酮棕榈酸酯与利培酮微球和其他口服抗精神病药的比较，但尚未发现奥氮平双羟萘酸和阿立哌唑长效注射剂在FEP中的相关研究。

讨论和建议。精神疾病首发稳定后几个月内会开始复发，＞50%的患者在1年或2年内（FEP推荐的最小治疗时间）复发。任何精神分裂症患者都建议使用LAIA进行长期抗精神病的治疗，长效注射剂可以客观追踪药物依从性，临床医生能够主动预防复发。

4、考虑氯氮平的使用

指南建议。精神分裂症治疗指南和FDA都保留着氯氮平用于难治性精神分裂症三线治疗的建议，在2次足量足疗程的治疗失败后可以使用氯氮平；许多指南规定这2次失败的抗精神病药物必须包括第二代抗精神病药；大多数人认为氯氮平可以有效治疗攻击性、敌意、或自杀想法和行为的患者；TMAP指南推荐氯氮平用于物质滥用、2年药物治疗期间的持续阳性症状以及治疗5年后疗效仍不理想的患者。

氯氮平是难治性妄想或精神分裂症幻觉的一个优先选择，它可以显著增加药物治疗反应率。研究人员调查了氯氮平与其他抗精神病药物相比，是否会对FEP产生更有利的初始和长期效果。

初步证据。五项研究探讨了氯氮平作为FEP一线治疗的疗效，这些研究证明氯氮平与氯丙嗪（尽管氯氮平治疗的患者起效更快并保持症状缓解，但1年时的缓解率没有显著差异）和利培酮（阳性和阴性症状量表评分无差异）疗效类似。目前，氯氮平作为FEP一线治疗的疗效没有显著优于其他抗精神病药物，有研究显示作为三线治疗氯氮平显示了其重要性，在77%其他抗精神病药物治疗无反应的患者换药为氯氮平后，症状迅速缓解。

讨论和建议。支持氯氮平一线治疗FEP的证据有限，也许FEP对药物的高治疗响应产生了一个上限效应，掩盖了这一阶段抗精神病效力的差异。应该用更可靠的方法来重新评估氯氮平作为一线治疗的效用，其中一种方法是通过未治疗精神病的持续时间来评估其在FEP中的益处。因为精神疾病没有得到治疗，实现缓解的几率每年会减少15%，研究探讨使用氯氮平作为FEP二线药物也是必要的，苏格兰校际准则网络指南建议这是未来研究的一个领域。

目前，氯氮平应继续保留作为FEP患者的二线或三线治疗，因为潜在的严重副作用风险（如粒细胞缺乏症、癫痫发作、肥胖、糖尿病、血脂异常、心肌炎、胰腺炎、低血压、严重镇静、肠梗阻），它只能用于治疗严重和持续的精神病症状。

文献索引

KristenN.Gardner,HenryA.Nasrallah.Managingfirst-episodepsychosis:Rationaleandevidencefornonstandardfirst-linetreatmentsforschizophrenia.Psychiatry.July;14(7):33,38-45,e3