脑深部电刺激术治疗帕金森病非运动症状的研
帕金森病(Parkinson’SDisease，PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，除了震颤、肌强直、动作迟缓、姿势障碍等运动症状为其临床主要表现外，嗅觉减退、便秘、睡眠障碍和抑郁等非运动症状(NonMotorSymptom，NMS)也是其显著特征。PD患者NMS发生率高，且早于运动症状发生，存在于PD的任何时期。脑深部电刺激(DeepBrainStimulation，DBS)术年在我国首次使用，至今已十余年，明显改善患者的运动症状，提高生活质量。已广泛用于中晚期PD治疗，手术靶点主要是丘脑底核(Subthalamicnucleus，STN)、苍白球内侧部(GlobusPallidus，GPi)以及丘脑腹中间核(VentralisIntermediusNucleus，VIM)。STN-DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动等运动症状疗效显著。DBS对PD患者NMS的影响目前还不明确，但NMS同样严重影响PD患者的生活质量，近年来逐渐引起临床医师重视，NMS主要分为四部分：神经障碍，自主神经功能障碍，睡眠障碍和感觉障碍。本文将结合近年文献做如下综述。
一
神经精神障碍
1，认知：目前对PD患者认知的研究中，因选择的人群特征和神经心理测验误差，不同的meta分析结果显示DBS对认知的影响存在着不同的结果。Temel等和Parsons等研究显示41％患者接受STN-DBS后认知出现轻度恶化，在语义和音位流畅性上也出现中度下降。Halpern等研究显示STN-DBS后，患者在精神运动速度和视觉运动测序中出现言语流畅性恶化，但工作记忆有改善。Jahanshahi发现STN-DBS可通过Hyperdirect环路，直接接受额叶皮层传出来的指令，影响PD患者的控制行为，临床表现为明显改善PD的执行控制行为能力。对于大多数有注意力受损的PD接受STN-DBS后认知功能仅出现轻微损害，高龄并且出现左旋多巴轻度抵抗的患者接受STN-DBS后更容易出现认知功能下降，因此DBS严格筛选患者有利于防止出现认知加重，精确的靶点定位对认知的影响临床医师不能忽视。
2，行为和情绪：各种精神疾病从情绪障碍到抑郁症、躁狂症、焦虑以及冷漠甚至幻觉及精神病，均存在于PD患者长期的就医过程中，在多巴胺的替代治疗中，特别是多巴胺受体激动剂，可引起或加重多种复杂的重复或行为障碍疾病，如冲动控制障碍和多巴胺失调综合征。DBS本身会出现很多精神样症状，如抑郁、躁狂、愤怒、强迫语言困难等，其中一些是一过性的，数分钟或数天后会好转，有的会比较隐蔽，数年后或者经过测试后会被发现。最近的一项研究表明，双侧STN-DBS可以解决或改善治疗术前的冲动性控制障碍以及相关疾病，但这些也可加重或根本没有改变。因此，总的来说，STN-DBS，可能会对认识有轻微的恶化同时有加重精神疾病的风险，减少如ICD的行为障碍，可以通过降低多巴能药物以及其他机制可以实现。但GPi-DBS似乎对神经精神障碍影响更轻。
二
自主神经功能障碍
自主神经功能障碍在PD患者中十分常见，并且早于运动症状。自主神经紊乱协会承认JamesParkinson对它的首次描述()，随着疾病的进展而增加，并且对生活质量造成重大的影响。PD患者自主神经功能障碍被认为主要是由于中央区变性累及延髓腹外侧区，迷走神经核背侧核，孤束核，中脑导水管周围灰质和下行的交感和副交感神经通路。然而，弥漫性交感神经切除涉及中央有症状的自主神经功能障碍的患者的中央和外周神经元以及路易小体病理在周围的自主神经元及神经节中同样出现。
1，心血管：心脏自主功能障碍比较棘手，特别直立性低血压是一个常见问题，左旋多巴和大多数的抗帕金森药物会不同程度的加重直立性低血压。Stowe等研究表明多巴胺受体激动剂与左旋多巴和多巴胺激动剂出现直立性低血压的概率几乎相同。小鼠动物实验研究表明，刺激STN和苍白球外产生心动过速而刺激GPi产生心动过缓。Thornton等发现，在人类身上刺激STN，同样出现心率加快以及平均动脉压升高，然而，刺激GPI心血管参数没有变化。Beneditti等发现，刺激STN背侧出现恒定的自主神经变化，表明它们参与自主控制，而刺激STN腹侧和(或)黑质网状系统，参与联想／边缘相关的自主活动以及不同的自主神经变化。
2，泌尿生殖系统功能紊乱：泌尿系统症状发生在38％~71％PD患者，最常见的是夜尿，其次是尿频、尿急，可能是通过慢性多巴胺药物替代治疗(DopamineReplacementTherapy，DRT)介导的药物增加了膀胱容积，让病人认识到膀胱充盈导致逼尿肌过度活动。但在部分患者中，这种DRT效应是不清楚和不可预知的。STN-DBS可以提高膀胱充盈阈值从而降低逼尿肌反射亢进和增加膀胱容量改善症状。Herzog等推测这种影响可能是继发于对膀胱传入神经和中枢感觉的处理所致。性功能障碍在PD中常见，功能低下和功能过度或扭曲这两种早已被描述。在男性患者中，过分的或扭曲的功能障碍做为DRT的副作用在男性患者中频繁发生。阿朴吗啡，卡麦角林，培高利特和左旋多巴已显示出改善性功能障碍。多巴胺受体激动剂可引起性欲亢进。少数报告性欲亢进的患者，尤其是躁狂的患者，在STN-DBS术后表明提高了性欲指数。STN-DBS对其他植物神经紊乱的影响研究很少。
3，胃肠功能障碍：慢性便秘，恶心，呕吐，消化不良，胃轻瘫和吞咽困难非常常见，见于80％的帕金森患者。有2个研究指出STN-DBS术后可改善便秘，过度流涎和吞咽困难。
4，体温和出汗：体温调节障碍和出汗异常的PD很常见，热或冷的感觉异常，受损的出汗反应，低温等均可发生。Swinn等研究显示体温调节异常发生在64％的PD患者中，但只有12％被控制。严重的大汗淋漓的发生通常做为一种进展期的剂末现象发生，需要有足够的DRT调控。据报道STN-DBS可以改善66％的PD患者在“关”时期出汗症状，术后6个月随访显著减少波动。DBS改善异常出汗的效果是否发生在多巴胺药物的开期至今还没有被研究。
三
睡眠障碍
睡眠障碍困扰着74％~98％的患者，这些包括失眠，易醒，白天过度嗜睡，快速眼动期睡眠障碍，恶梦和异态睡眠，不安腿综合征，睡眠期肢体周期性抖动及静坐不能。脑干中变性的多巴胺能神经元及非多巴胺神经元引起特殊的睡眠障碍，帕金森病人的运动功能紊乱，运动障碍、疼痛，夜尿症，所有这些多巴胺和非多巴胺的药物治疗都导致了睡眠障碍。在最近的一项研究中，睡眠障碍的严重程度与疾病的严重程度，UPDRS运动评分，左旋多巴剂量，僵直的严重程度、运动迟缓严重程度呈正相关，双侧STN-DBS在客观上可改善多导睡眠图的参数，主观上改善睡眠质量，可以降低入睡后觉醒次数，提高了夜间的流动性，改善不宁腿综合征，增加了连续的睡眠时间和睡眠效率，双侧STN-DBS后随访24个月后发现患者总的睡眠时间，报告睡眠问题和清晨的肌张力障碍均有所改善。然而，双侧STN-DBS后白天过度嗜睡并没有得到明显改善。GPi-DBS对睡眠的效果没有得到很好的阐明。在最近的比较研究中，注意到患者双侧GPi-DBS术后随访36个月，主观的睡眠也可以得到改善。
四
感觉障碍
嗅觉丧失是PD患者出现的早期症状。在一个15例患者的队列研究中，气味识别显著改善发生在DBS术后的6个月和12个月。提高纹状体和眶额皮层的神经元活性可能与嗅觉恢复有关。疼痛是一种常见的主诉，发现于70％~80％的患者，尤其是在“关”状态表现。其他的感觉异常，如麻木，瘙痒，刺痛等经常发生，但是少于疼痛。左旋多巴已被证明通过提高痛阈改善感觉问题。同样，DBS术后已被证明与术前相比可以减少疼痛的强度和改善疼痛(感觉波动)。目前还没有关于感觉模式的DBS和药物治疗的点对点的研究。
五
总结与展望
双侧STN-DBS或GPi-DBS对PD在认知，行为和心血管、自主神经功能紊乱等方面有不同的影响。考虑到DBS对运动症状的改善，手术是一种安全、有效的治疗选择。DBS手术后NMS的转归，目前在国内缺乏循证医学证据。PD患者规范化治疗，DBS术前、术后非运动症状的评估将成为重要的环节。对PD非运动症状的发生机理，以及DBS术前、术后非运动症状的变化原理的探讨，可能为揭秘大脑神经调控网络机制提供了良好的工具和理论基础。
本文选自“中华神经外科杂志年4月第31卷第4期”
本文作者：高丹丹等
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